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浙江大学周继勇/顾金燕团队揭示lnc-AROD在宿主先天防御中的重要调控作用！

长链非编码RNA AROD是一种潜在的诊断和鉴别不同癌症的生物标志物，在不同肿瘤组织和细胞中表达上调，并促进多种癌症细胞的增殖。最近，多种lncRNA被报道参与调节病毒感染和先天免疫反应。然而，lnc-AROD调控病毒复制的机制目前尚不清楚。
2023年4月，浙江大学动物医学中心周继勇/顾金燕研究团队在Microbiology Spectrum（IF 9.043）发表题为“Long Noncoding RNA AROD Inhibits Host Antiviral Innate Immunity via the miR-324-5p–CUEDC2 Axis”的研究论文。文章指出lnc-AROD通过miR-324-5p-CUEDC2轴负调控宿主抗病毒反应，揭示lnc-AROD可以作为抗病毒免疫反应的抑制剂，并可能作为一个潜在的药物靶点。


研究结果

1、lnc-AROD促进IAV复制
作者对IAV（甲型流感病毒）等病毒感染的A549细胞进行了RNA-seq，发现lnc-AROD在感染RNA病毒的细胞中显著下调，同时利用RACE技术确定了lnc-AROD全长为975 nt。为了确定lnc-AROD在病毒感染过程中的潜在作用，作者构建了一个lnc-AROD过表达的A549细胞系，并进行H1N1及H9N2两种IAV病毒的感染。RT-qPCR和免疫印迹检测结果显示，lnc-AROD-A549细胞中H1N1和H9N2病毒的M基因 mRNA水平及NP、M1蛋白水平均高于未感染的对照细胞，此外TCID50值也显著升高，lnc-AROD敲低后则得到了与之相反的结果。这些发现表明lnc-AROD在IAV体外复制过程中起着积极的调节作用。


图1. lnc-AROD促进IAV复制

2、lnc-AROD可提高IAV在小鼠体内的致病性

随后，作者验证了lnc-AROD在体内对IAV感染的调节作用。将AAV6-lnc-AROD通过鼻内给药方式实现了小鼠肺组织中lnc-AROD的高表达。随后，给予PBS或H1N1病毒，作者发现相比AAV-GFP组，给药AAV-lnc-AROD的小鼠肺中IAV病毒滴度和M mRNA表达水平更高，且在IAV感染期间体重减轻更多，感染后9天内死亡。此外，染色结果显示AAV-lnc-AROD小鼠肺部有明显病变，表现为淋巴细胞浸润更严重，肺泡空间减少，肺泡壁增厚，肺泡腔充满炎症细胞。这些结果表明lnc-AROD的表达促进了小鼠体内IAV的复制，并进一步增强其致病性。


图2. lnc-AROD增加甲型流感病毒的体内毒力
3、lnc-AROD通过miR-324-5p-CUEDC2轴负调控抗病毒先天免疫

进一步检测发现lnc-AROD的敲低显著增加了H1N1感染后免疫相关基因IFN-β、ISG15和MxA mRNA的表达水平，相反，lnc-AROD过表达则抑制上述基因的表达水平。此外，AAV-lnc-AROD显著降低了IAV感染小鼠体内干扰素刺激基因ISGs的表达，这些数据说明lnc-AROD是抗病毒先天免疫的负调节因子?；蒲芯恐?，作者通过荧光素酶报告等实验数据发现lnc-AROD与miR-324-5p存在相互作用，并且miR-324-5p作用于靶基因CUEDC2，CUEDC2负调控先天免疫。进一步分析发现CUEDC2与lnc-AROD的表达呈正相关，并且miR-324-5p可以抑制lnc-AROD促进的CUEDC2表达上调，说明lnc-AROD通过与miR-324-5p结合，在调节CUEDC2表达中发挥ceRNA作用。


图3. lnc-AROD通过miR-324-5p-CUEDC2轴促进IAV复制


小结
本研究阐明lnc-AROD可促进RNA病毒复制，负调节宿主抗病毒先天免疫?；粕希琹ncAROD作为竞争性内源RNA结合miR-324-5p并降低其对CUEDC2的抑制作用，揭示lnc-AROD在宿主抗病毒免疫反应中起着重要作用。

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